platieshop2013good.ru
Главная Атропина сульфат глазные капли инструкция как развести ребенку капать иньекциооной водой

Желтуха и сон ребёнка

Лечебные блокады при грыже позвоночника лечение


Читать дальше

So beauty скраб-пилинг двухуровневый для л отзывы

Полезна софора японская для поджелудочной железы


Читать дальше

Алкалоиды и их влияние на жкт


что выходит из лопнувших геморройных узлов

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп антибиотиков. Они очень редко вызывают серьезные нежелательные реакции. Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта - в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще встречаются при приеме внутрь высоких доз препаратов.

Первые сообщения о развитии подобных эффектов после орального приема макролидов появились в 1953 году [97]. Внутривенное введение эритромицина может также быть сопряжено с появлением тошноты, рвоты и приступообразных болей в верхней половине живота [98].

При сопоставлении степени негативного влияния на желудочно-кишечный тракт разных препаратов были выявлены некоторые различия. Оказалось, что при применении 16-членных макролидов - спирамицина и джосамицина - диспептические явления наблюдаются значительно реже, чем при использовании эритромицина [99,100]. Для новых 14-членных макролидов (рокситромицин, кларитромицин) и азалидов (азитромицин) также характерно менее частое, чем для эритромицина, развитие нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Таким образом, особенности химической структуры препаратов определяют частоту и выраженность нежелательных реакций.

В таблице 11 суммированы данные сравнительных контролируемых клинических исследований, проведенных в 90-х годах в Европе и США, в которых изучались нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта при применении различных макролидных антибиотиков.


Таблица 11. Частота нежелательных реакций со сторононы желудочно-кишечного тракта при применении макролидов

Сводные данные S.R. Norrby (1995) [101]

№ Сравнение препаратов Дозы (мг) Дизайн исследования Частота нежелательных реакций
1 Рокситромицин/
эритромицин стеарат
150 мг 2 раза в день
500 мг 2 раза в день
ДС 15%
36%
2 Кларитромицин/
эритромицин стеарат
250 мг 2 раза в день
500 мг 4 раза в день
ДС 7%
27%
3 Кларитромицин/
эритромицин стеарат
250 мг 2 раза в день
500 мг 2 раза в день
ОР 6%
10%
4 Кларитромицин/
джосамицин
500 мг 2 раза в день
500 мг 3 раза в день
ОР 7%
8%
5 Кларитромицин/
джосамицин
500 мг 2 раза в день
1000 мг 2 раза в день
ОР 4%
13%
6 Азитромицин/
эритромицин этилсукцинат
10 мг/кг в день
10-15 мг/кг 3 раза в день
ОР 9%
13%
7 Азитромицин/
кларитромицин
500 мг в день
250 мг 2 раза в день
ОР 7%
5%
8 Азитромицин/
кларитромицин
500 мг в день
250 мг 2 раза в день
ОР 6%
4%
9 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 26%
34%
10 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 10%
17%
11 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 28%
21%
12 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 23%
25%
13 Диритромицин/
эритромицин основание
500 мг в день
250 мг 4 раза в день
ДС 5%
6%

ДС - двойное слепое; ОР - открытое рандомизированное
- статистически достоверная разница (р < 0,05)

В четырех исследованиях (№№ 1, 2, 9, 10) эритромицин вызывал статистически достоверно более частое возникновение нежелательных реакций по сравнению с рокситромицином, кларитромицином и диритромицином. Причем, наибольшая частота их развития (27%) зафиксирована при назначении эритромицина в дозе 2 г в сутки. В другом исследовании (№ 11) нежелательные реакции, вызванные эритромицином, отмечались реже, чем при назначении диритромицина.

Установлено, что развитие диспептических расстройств при применении эритромицина связано с его стимулирующим действием на моторику желудочно-кишечного тракта [102]. Другие 14-членные макролиды - олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин - способны оказывать такое же влияние [103,104]. В то же время 16-членные препараты - мидекамицин, джосамицин, спирамицин, лейкомицин - не влияют на двигательную функцию желудочно-кишечного тракта.

По мнению большинства авторов, стимулирующее действие 14-членных макролидов на желудочно-кишечный тракт обусловлено активацией особых рецепторов, чувствительных к эндогенному агонисту мотилину [105,106].

Согласно другим данным, нежелательные реакции, вызванные макролидами, в частности, рвота, могут быть обусловлены возбуждением серотониновых рецепторов, поскольку она устраняется антагонистами серотонина [107].

Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника при использовании макролидов возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.

При длительном применении "старых" макролидов (эритромицин, тролеандомицин) иногда может развиваться холестатический гепатит [46,94]. Риск поражений печени при применении 16-членных макролидов в целом ниже, так как они, в отличие от 14-членных, не метаболизируются до нитрозоалкановых форм, которые могут оказывать гепатотоксическое действие [108].

В редких случаях при внутривенном введении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и появлением звона в ушах [109,110]. Предполагается, что они связаны с влиянием препаратов на центральные слуховые пути. Данные реакции являются обратимыми и проходят через несколько дней после отмены антибиотика.

Кроме того, при внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, обусловленные местнораздражающим действием препаратов. Факторами риска являются быстрое введение и высокие концентрации растворов [118].

Возможно развитие суперинфекции (Candida, грамотрицательные бактерии) в желудочно-кишечном тракте или влагалище [46].

Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко [94]. Данные о перекрестной аллергии сразу к нескольким макролидам отсутствуют.

Сравнительный анализ данных о нежелательных реакциях, вызываемых макролидами, свидетельствует, что наиболее часто они развиваются при применении эритромицина, несколько реже - при использовании кларитромицина, а наиболее хорошей переносимостью характеризуется рокситромицин (табл. 12).


Таблица 12. Частота нежелательных реакций при назначении макролидов

Препарат Частота, % Литературный источник
Эритромицин 21-32 Hopkins (1991) [111]
Кларитромицин 16-29 Craft, Siepman (1993) [112]
Джосамицин 8-13 Fraschini (1990) [113],
Straneo, Scarpazza (1990) [114]
Спирамицин 10 Gendrel и соавт. (1997) [115]
Азитромицин 9 Treadway, Pontani (1996) [116]
Рокситромицин 3-4 Markham, Faulds (1994) [117]

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

В основе взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами может лежать несколько механизмов. Наиболее существенным из них является угнетение метаболических процессов в печени.

Как уже указывалось выше, метаболизм макролидов в печени осуществляется микросомальными ферментами оксидазной системы цитохрома Р450 [96]. Он представлен тремя основными группами изоферментов - I, II и III, каждая из которых в свою очередь включает ряд подгрупп. В метаболических превращениях макролидных антибиотиков принимает участие преимущественно изофермент CYP3A4, который также обеспечивает окислительную биотрансформацию многих других лекарственных препаратов (например, теофиллина, кофеина, циклоспорина). Следовательно при назначении этих препаратов в сочетании с макролидами возникает высокая вероятность конкуренции за одни и те же ферментные системы.

Долгое время считалось, что все макролидные антибиотики обладают одинаковой способностью ингибировать метаболизм в печени других лекарственных препаратов, повышая тем самым их концентрацию в крови и усиливая эффекты. Поэтому назначение любого их макролидов рассматривалось как потенциальный фактор клинически значимого лекарственного взаимодействия, которое может повлечь за собой не только усиление основного терапевтического действия препарата, назначенного в один срок с макролидом, но и возрастание риска развития нежелательных реакций. Однако в последние годы было установлено, что не все макролиды являются в этом отношении равноценными.

Наиболее сильными ингибиторами цитохрома Р450 являются 14-членные макролиды, которые в процессе своей биотрансформации могут превращаться в особые нитрозоалкановые формы [96]. Последние после первоначальной индукции цитохрома прочно связываются с ним, образуя стабильные неактивные комплексы. Таким образом, происходит ингибирование микросомальной оксидазной системы, результатом чего может быть замедление метаболизма многих других лекарств, назначаемых одновременно с данными макролидами. Азалиды и 16-членные макролиды характеризуются значительно более низкой способностью к образованию нитрозоалкановых соединений и, следовательно, их влияние на метаболизм других препаратов менее вероятно [96]. По степени выраженности ингибирования цитохрома Р450 макролиды можно расположить в следующем порядке: тролеандомицин > кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [119].

Большинство сообщений об имеющем клиническое значение лекарственном взаимодействии макролидов касается эритромицина и кларитромицина (табл. 13). Использование их в сочетании с варфарином и, видимо, с другими непрямыми антикоагулянтами - карбамазепином, теофиллином, вальпроевой кислотой - чревато развитием нежелательных реакций, свойственных последним, поэтому такие ситуации требуют особо тщательного контроля и коррекции режимов дозирования препаратов.


Таблица 13. Клинически значимые лекарственные взаимодействия макролидов

По R.E. Jacobs и соавт. (1997) [119], с дополнениями

Взаимодействующий препарат Макролид Результат взаимодействия
Варфарин Эритромицин
Кларитромицин
Усиление гипопротромбинемии
Карбамазепин Эритромицин
Кларитромицин
Джосамицин
Увеличение концентрации карбамазепина в крови в 2-4 раза, повышение его токсичности
Циклоспорин Эритромицин
Рокситромицин
Джосамицин
Увеличение концентрации циклоспорина в крови, повышение его нефротоксичности
Дигоксин Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации дигоксина в крови, повышение риска токсичности
Терфенадин
Астемизол
Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации антигистаминного препарата в крови, хинидиноподобный эффект, высокий риск желудочковых аритмий
Цизаприд Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации цизаприда в крови, удлинение интервала QT, высокий риск желудочковых аритмий
Теофиллин Эритромицин
Рокситромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации теофиллина в крови на 10-25%, усиление токсического действия на ЦНС и ЖКТ
Триазолам
Мидазолам
Эритромицин
Рокситромицин
Увеличение концентрации бензодиазепинов в крови, усиление седативного эффекта
Дизопирамид Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации дизопирамида в крови
Алкалоиды спорыньи Эритромицин
Кларитромицин
Увеличение концентрации алкалоидов спорыньи в крови, выраженный спазм периферических сосудов с возможной ишемией и гангреной конечностей
Метилпреднизолон Эритромицин Увеличение ПФК метилпреднизолона, возможно пролонгирование его эффекта
Вальпроевая кислота Эритромицин Увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови, появление сонливости
Бромокриптин Эритромицин Увеличение ПФК бромокриптина

Это, по-видимому, относится и к другим непрямым антикоагулянтам
Взаимодействие не связано с ингибированием цитохрома Р450
ЦНС - центральная нервная система
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Следует избегать одновременного назначения эритромицина (и, возможно, других макролидов) и циклоспорина. Антигистаминные препараты терфенадин и астемизол, а также прокинетик цизаприд противопоказаны больным, принимающим эритромицин или кларитромицин, вследствие высокого риска развития фатальных нарушений сердечного ритма [119,120].

Взаимодействие эритромицина с дигоксином имеет иной механизм. Эритромицин может повышать его биодоступность и, следовательно, усиливать действие при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры толстой кишки (Eubacterium lentum), которая инактивирует дигоксин [121].

Всасывание некоторых макролидов в желудочно-кишечном тракте может ослабляться при приеме антацидов. Это наиболее четко показано на примере азитромицина [122].

В целом проблема взаимодействия макролидов с другими лекарственными препаратами является динамично развивающейся областью клинической фармакологии. В ней постоянно появляется новая информация, что связано с расширением контингента пациентов, получающих эти антибиотики, и целенаправленным исследованием взаимодействий на ранних фазах клинических испытаний.


Источник: http://www.antibiotic.ru/books/macrolid/mcld04.sht...


Иссоп и аденома